Secondo le testimonianze di alcuni storici, intorno al 1000 alle falde del Montiferru, grazie alla presenza di acqua delle sorgenti, si formò un villaggio attiguo alla chiesa dedicata a S. Lussorio, oggi chiamata Santa Croce, il cui altare, fu consacrato nel 1185 dal vescovo di Bosa.
Nel corso dei secoli, personaggi nobili della chiesa, della politica, ma anche lussurgesi istruiti e benestanti hanno dato prestigio al paese. A partire dal 1478 il paese fu animato dall'arrivo dei Frati Minori Osservanti e soprattutto dalla figura importante di San Bernardino da Feltre, per volontà dei quali vennero costruiti il convento e la chiesa di Santa Maria degli Angeli. Ma è principalmente con i moti antifeudali (1796-1803) guidati da Giovanni Maria Angioy di Bono, che Santu Lussurgiu fu uno dei paesi che si fece notare nel Regno Sardo Piemontese. Documenti che risalgono a quel periodo, infatti, descrivono Santu Lussurgiu come un fiorente paese del regno, sia dal punto di vista economico che sociale. La presenza di letterati e uomini di cultura diffusero anche a Santu Lussurgiu gli utopistici ideali francesi di libertà e uguaglianza, che circolavano ormai in tutta l'Isola, perseguitata ed oppressa dai feudatari locali. La piccola nobiltà ed il clero, alimentati dagli ideali anarchici e mal sopportando le ingiuste e ingiuste persecuzioni cui erano sottoposti, risposero alle prepotenze dei feudatari spingendo il popolo alla ribellione. Fu così che, al canto di "Procurade 'e moderare, Barones, sa tirannia…!" (Cercate di moderare, o Baroni la vostra tirannia…!), esplosero in Sardegna i moti antifeudali. Tra l'ottocento e il novecento Santu Lussurgiu conobbe un periodo di grande sviluppo, diventando un florido centro della Sardegna che raggiunse i 6000 abitanti.
A metà dell'ottocento, grazie ai cospicui lasciti (terreni, bestiame e case) di Pietro Paolo Carta e Giovanni Andrea Meloni. si costituì l'Ente Morale Carta-Meloni. Sorse la scuola che fu data in gestione agli Scolopi, e successivamente ai Salesiani che fecero diventare il paese di Santu Lussurgiu un importante centro culturale per tutta la Sardegna. Tra i numerosi alunni della scuola, che in età adulta ricoprirono importanti incarichi istituzionali nell'Isola, ci fu Antonio Gramsci fondatore del Partito Comunista Italiano. Oggi, la scuola è gestita dalla Cooperativa Culturale Carta-Meloni che attualmente opera con alcuni Istituti Superiori. Nei due secoli scorsi, l'economia lussurgese fu fortemente influenzata dalla presenza di numerosi torrenti rendendo possibile il sorgere di attività agroindustriali che caratterizzarono il paese: qui sorsero mulini e gualchiere, azionati dalla forza motrice dell'acqua. I rigogliosi pascoli resero possibile oltre che l'allevamento degli ovini, anche quello dei bovini, rappresentando tra l'ottocento e il novecento l'attività principale del paese. L'artigianato è stato molto importante nella vita economica e sociale di S.Lussurgiu.
Gli artigiani, infatti, hanno svolto un'attività di supporto a quella agro-pastorale, fornendo una grande varietà di prodotti e utensili che consentivano lo svolgimento delle attività domestiche e rurali. La concorrenza dei manufatti industriali, diede un brutto colpo alle attività agroindustriali di Santu Lussurgiu determinando la scomparsa di quelle attività che maggiormente caratterizzarono il paese. Cessò l'attività dei mulini e delle gualchiere, mentre nei campi il lavoro dei buoi venne sostituito dai trattori, ed il cavallo perdeva la sua importanza come mezzo di spostamento. Dopo la seconda guerra mondiale, molti lussurgesi lasciarono Santu Lussurgiu per emigrare e il paese oggi conta poco più di 2600 abitanti.